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Scoperta la molecola pro-infiammatoria materna che promuove lo sviluppo di fenotipi simil-autistici nella prole murina

Posted on febbraio 17, 2016

E’ ormai noto che i Disturbi dello Spettro Autistico sono causati da una molteplicità di fattori e che, oltre ad una base genetica, contribuiscono alla loro determinazione anche fattori di rischio di natura ambientale.

Tra questi, rivestono un ruolo di primaria importanza i processi infiammatori materni durante la gravidanza: numerosi dati epidemiologici hanno infatti evidenziato una forte correlazione tra l’esposizione prenatale ad agenti patogeni e l’insorgenza dei Disturbi dello Spettro Autistico nei bambini.

Per riprodurre e studiare questa condizione di infezione materna nei roditori è stato creato un modello di attivazione del sistema immunitario materno, chiamato Maternal Immune Activation (MIA), infettando le topoline incinte con un virus o iniettando intraperitonealmente un frammento sintetico di RNA a doppio filamento [poly(I:C)] per mimare l’infezione virale.

Diversi studi condotti utilizzando tale modello murino hanno dimostrato che l’attivazione del sistema immunitario materno durante la gravidanza e, più specificamente, l’esposizione del feto in via di sviluppo a specifici mediatori chimici dell’immunità materna comporta una significativa alterazione neurologica, immunologica e comportamentale nella prole di questi animali, comparabile alle alterazioni immunitarie e alle anomalie neurologiche e comportamentali riscontrate in alcuni pazienti autistici.

La prole di topoline infette manifesta infatti sintomi comportamentali riconducibili ai Disturbi dello Spettro Autistico: deficit nell’interazione sociale, alterata comunicazione e comportamenti ripetitivi.

Tra le varie popolazioni cellulari del sistema immunitario, i linfociti Th17 e i mediatori chimici (citochine) da essi prodotti risultano avere un ruolo chiave nei Disturbi dello Spettro Autistico, essendo stati riscontrati nel siero di un sottogruppo di bambini autistici elevati livelli dell’interleuchina 17a (IL-17a), la principale citochina secreta dalle cellule Th17, ed essendo stato identificato il gene IL17A come uno dei tanti geni presenti in numero alterato nei pazienti autistici.

Uno studio pubblicato sulla rivista Science il 28 gennaio 2016 realizzato in collaborazione da ricercatori dell’Istituto di Tecnologia del Massachusettes, Università di New York e Università del Colorado, ha dimostrato che la specifica popolazione di cellule Th17 e la cascata di eventi molecolari attivata dalla citochina IL-17a sono responsabili dell’alterazione comportamentale tipica del fenotipo autistico riscontrata nella prole delle topoline infette/MIA.

In particolare, gli autori hanno evidenziato che l’attivazione patologica delle cellule Th17 e il conseguente innesco delle segnalazioni pro-infiammatorie mediate da IL-17a durante la gravidanza in topoline infette/MIA potrebbe alterare lo sviluppo cerebrale del feto e contribuire all’insorgenza di un fenotipo comportamentale simil-autistico nella prole.

Le analisi molecolari condotte nella prima parte dello studio hanno riscontrato un aumentato livello di IL-17a nel siero delle topoline infette/MIA incinte e un corrispondente aumento del livello dei recettori di tale molecola nella corteccia cerebrale della prole. Seguenti analisi strutturali hanno inoltre messo in evidenza una disorganizzazione della corteccia cerebrale nella prole delle topoline infette/MIA, non riscontrabile nella prole delle topoline infette/MIA pre-trattate con un anticorpo specifico che blocca l’azione di IL-17a.

Infine dai risultati delle analisi comportamentali è emerso che la prole delle topoline infette/MIA presenta alterazioni nella comunicazione (numero di vocalizzazioni ultrasoniche emesse), deficit nell’interazione sociale e comportamenti ripetitivi, tipici del fenotipo comportamentale autistico. Tali alterazioni comportamentali non sono invece presenti nella prole di topoline infette/MIA pre-trattate con l’anticorpo specifico che blocca l’azione di IL-17a.

Per dimostrare ulteriormente l’effettivo ruolo chiave dell’IL-17a materna nel determinare il fenotipo simil-autistico della prole, gli autori dello studio hanno quindi introdotto la citochina IL-17a direttamente nel cervello dei feti in assenza di infiammazione materna riscontrando gli stessi risultati prodotti dall’attivazione dell’immunità materna (MIA): disorganizzazione della corteccia cerebrale, alterata emissione di vocalizzazioni ultrasoniche, deficit nell’interazione sociale e comportamenti ripetitivi.

Quest’ultima evidenza, in aggiunta a quelle precedentemente ottenute, ha permesso agli autori di concludere che le cellule Th17 e l’IL-17a, la principale citochina da esse secreta, svolgono un ruolo determinante nell’eziopatogenesi dell’autismo influenzando lo sviluppo del cervello durante la gravidanza.

Tale importante scoperta pone le basi per ulteriori studi sull’efficacia di questa specifica popolazione di cellule del sistema immunitario materno (e dei mediatori chimici da essa prodotti) come possibile bersaglio terapeutico per prevenire lo sviluppo dei Disturbi dello Spettro Autistico.

“Questo è uno studio elegante che conferma il fondamentale coinvolgimento del sistema immunitario nello sviluppo di una sintomatologia correlata all’autismo”, commenta Dan Smith, vice Presidente di  Autism Speaks per il settore delle tecnologie innovative. “Si aggiunge alle evidenze genetiche e biochimiche già esistenti un’ulteriore prova che specifici componenti del sistema immunitario modificano il cervello in via di sviluppo con conseguenti effetti sul comportamento”.

Articolo scelto dal comitato scientifico di AIRA e commento a cura di:

Mara Sabbioni

Istituto Superiore di Sanità

 

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